VUB/VIB-onderzoek met lama antilichamen kan weg effenen naar nieuwe Parkinson behandelingen

Een internationaal team van wetenschappers, geleid door Prof. Wim Versées (VIB / Vrije Universiteit Brussel) en mede gefinancierd door de Michael J. Fox Foundation for Parkinson’s Research (MJFF), beschrijft hoe antilichamen afkomstig uit lama’s– ook bekend als Nanobodies® – de effecten blokkeren van mutaties die de ziekte van Parkinson veroorzaken. De aanpak is veelbelovend voor de ontwikkeling van nieuwe therapieën met minimale bijwerkingen. De resultaten verschijnen in het gerenommeerde wetenschappelijke tijdschrift PNAS.

Mutaties en de ziekte van Parkinson

De ziekte van Parkinson is de op één na meest voorkomende neurodegeneratieve aandoening en treft wereldwijd meer dan 10 miljoen mensen. Dit aantal zal waarschijnlijk toenemen naarmate de bevolking ouder wordt, en helaas is er tot op heden geen remedie die de ziekte geneest of zelfs maar vertraagt. De eerste symptomen zoals trillen, bewegings- en evenwichtsproblemen, trage bewegingen en stijfheid worden geleidelijk erger, en in een latere fase kan onder andere ook dementie optreden.

De exacte oorzaken van de ziekte van Parkinson zijn onbekend. Waarschijnlijk gaat het om een combinatie van genetische factoren en omgevingsfactoren. Voor sommige vormen van Parkinson hebben wetenschappers echter ziekteverwekkende mutaties geïdentificeerd. Een van de belangrijkste genen gekoppeld aan Parkinson codeert voor het eiwit LRRK2. Wanneer dit LRRK2 eiwit overactief wordt in hersencellen, bijvoorbeeld door een mutatie, kan dit leiden tot de ziekte van Parkinson.

"LRRK2 is een van de meest veelbelovende doelwitten voor de ontwikkeling van geneesmiddelen", zegt prof. Wim Versées (VIB-VUB Centrum voor Structurele Biologie).

Zijn team bestudeert de structuur van eiwitten om hun werking te doorgronden. Versées werkte samen met onderzoekers in Duitsland, Nederland, en de VS om een volledig nieuwe benadering te onderzoeken om de activiteit van LRRK2 te remmen.

LRRK2 in het vizier nemen met Nanobodies®

"Wat we nodig hebben, is een strategie om LRRK2 op een heel specifieke en volledig nieuwe manier te blokkeren", legt Dr. Ranjan Kumar Singh uit, die in het team van Versées werkt. “We vroegen ons af of Nanobodies® – kleine antilichaamfragmenten afkomstig van lama’s – ons een manier zouden kunnen bieden om precies dat te doen. Dat deden ze."

Het team testte de van lama's afgeleide Nanobodies® in reageerbuizen die het LRRK2 eiwit bevatten. So far so good: de Nanobodies® vonden het LRRK2-eiwit, bonden eraan, en blokkeerden de activiteit ervan. De onderzoekers gingen verder met menselijke celculturen die grote hoeveelheden mutant LRRK2 produceren, vergelijkbaar met wat er gebeurt bij Parkinson patiënten. Ook hier konden de Nanobodies® de activiteit van het eiwit blokkeren.

"Natuurlijk hebben we nog meer onderzoek nodig om daadwerkelijk therapieën voor patiënten te ontwikkelen op basis van onze Nanobodies®, maar dit zijn bemoedigende bevindingen", zegt Versées, die bijzonder enthousiast is over de verschillende mechanismen waarmee de gegenereerde Nanobodies® LRRK2 kunnen blokkeren.

“De verschillende Nanobodies® bieden veel potentiële manieren om de LRRK2 activiteit te beïnvloeden, wat niet alleen veelbelovend is voor de ontwikkeling van therapieën, maar ook kansen biedt voor diagnostiek en als onderzoekshulpmiddelen. Ze werken ook via een heel ander mechanisme dan de andere LRRK2 remmers die momenteel in proeven worden onderzocht, wat betekent dat ze mogelijk tot minder bijwerkingen leiden.”

De zoektocht naar een therapie financieren

Naast het Fonds Wetenschappelijk Onderzoek Vlaanderen (FWO) en de VUB, werd het onderzoek van bij de start ook gefinancierd door de MJFF, de grootste wereldwijde non-profit financier van onderzoek naar de ziekte van Parkinson. "We waren erg enthousiast over de nieuwe aanpak van het team om LRRK2 te blokkeren", zegt Andrew Koemeter-Cox, Senior Associate Director bij MJFF. "Hun resultaten onderstrepen het potentieel van de nanobodies als onderzoekstools en voor de ontwikkeling van therapieën."

Versées behaalde al een proof-of-concept-subsidie bij VIB en heeft andere financieringsaanvragen in behandeling om deze onderzoekslijn verder te kunnen zetten en aan een therapie te werken.

Publicatie
​Singh et al. 2022. PNAS
​Nanobodies as allosteric modulators of Parkinson's disease-associated LRRK2

Contact info
​Prof. Wim Versées, available for interviews.  
​Phone: +32-2-6291849
​Email: [email protected]
​Twitter: @structbiolbxl, @VUBrussel

Vragen van patiënten 

Dit werk is gebaseerd op laboratoriumexperimenten en heeft geen onmiddellijke implicaties voor de huidige behandeling van patiënten. Het duurt jaren om deze wetenschappelijke doorbraken te ontwikkelen tot een nieuwe therapie of diagnose. Als je hier vragen over hebt, stuur dan een e-mail naar [email protected].

Financiering 

Dit werk werd gefinancierd door de Michael J. Fox Foundation for Parkinson's Research, Fonds Wetenschappelijk Onderzoek Vlaanderen (FWO), en de financiering van strategisch onderzoeksprogramma van de VUB.

Schematic representation of the strategy usedby the research team to block LRRK2 via llama Nanobodies® (figure by Freya De Corte)/ Schematische voorstelling van de strategie gebruikt door het onderzoeksteam om LRRK2 te blokkeren via lama Nanobodies® (figuur door Freya De Corte)

​ ​ ​ ​