Therapeutisch potentieel van een nieuw mengsel van mRNA in nanodeeltjes overwint tumorgroei
Therapeutische mRNA's bieden een groot potentieel als veelzijdig en nauwkeurig hulpmiddel tegen kanker en verschillende andere ziekten. De therapeutische doeltreffendheid wordt echter beperkt door de slechte opname van onverpakt mRNA. Onderzoekers van VIB, VUB, Universiteit Gent en eTheRNA Immunotherapies ontwikkelden een immunotherapeutisch platform op basis van lipide-gebaseerde nanodeeltjes (LNPs) om deze uitdaging te omzeilen. In verschillende kankermodellen leidde de toepassing van een nieuw mengsel van immunotherapeutisch mRNA ingekapseld in LNPs tot een duidelijk verbeterde therapeutische werkzaamheid met beperkte neveneffecten. Dit bewijst de toegevoegde waarde van het platform voor de ontwikkeling van effectieve mRNA immunotherapieën.
De COVID-19 pandemie en de recente Nobelprijsonderscheiding hebben mRNA-therapieën in de schijnwerpers gezet als een veelbelovende aanpak voor ziekten zoals kanker. Met precisie, schaalbaarheid en gecontroleerde immuunactivatie kan mRNA-gebaseerde immuuntherapie eiwitten coderen die het immuunsysteem stimuleren om kankercellen aan te vallen en te vernietigen. Onverpakt mRNA is echter instabiel, gevoelig voor afbraak en wordt slecht opgenomen door cellen, waardoor de effectiviteit beperkt is. Daarom is de ontwikkeling van betrouwbare toedieningsmethoden essentieel voor het toekomstige succes van mRNA-immunotherapieën.
Het was het RNA-technologiebedrijf eTheRNA dat de mogelijkheid onderzocht om het mRNA in te kapselen in lipide-gebaseerde nanodeeltjes (LNP's). Het bedrijf werkte daarvoor samen met Dr. Bruno De Geest (Universiteit Gent) vanwege zijn expertise in het ontwikkelen van LNP's.
“In onze nieuw ontwikkelde LNP's worden de mRNA's die coderen voor therapeutische eiwitten beschermd tegen afbraak tijdens hun intratumorale toediening”, zegt Dr. Florence Lambolez, directeur Farmacologie bij eTheRNA. “Dat zal de algehele therapeutische werkzaamheid verbeteren.”
Dr. Damya Laoui en haar team van VIB-VUB testten vervolgens de werkzaamheid van de Triplet mRNA LNP's in verschillende preklinische tumormodellen. Het team ontdekte dat de LNP werden opgenomen door verschillende cellen in de tumor, waaronder immuuncellen, zoals dendritische cellen. Die cellen konden vervolgens hoge niveaus van de therapeutische eiwitten in de tumor produceren, wat synergetische effecten liet zien.
“De dendritische cellen die de LNP's opnamen, rijpten en verhuisden naar de lymfeklieren waar ze T-cellen activeerden”, zegt Ahmed Hamouda (VIB-VUB), eerste auteur van het onderzoek. “Op hun beurt elimineerden de T-cellen de kankercellen volledig. We toonden ook aan dat de Triplet mRNA LNP-therapie niet werkte bij afwezigheid van T-cellen.”
De resultaten in muismodellen zijn veelbelovend. Naast een eliminatie - in plaats van een verwachte reductie - van de kankercellen, vertoonde de Triplet LNP-therapie een verminderde toxiciteit. De therapie was ook effectief in kankermodellen die resistentie vertonen tegen immuuncheckpointblokkade, de momenteel meest gebruikte immuuntherapie. Als eerste stap van muizen naar mensen bewezen de onderzoekers in het laboratorium dat LNP's ook door menselijke longkankercellen kunnen worden opgenomen.
“Het is geweldig om te zien dat onze strategie om LNP's te gebruiken om therapeutische mRNA's in de tumor toe te dienen, werkt”, aldus Dr. Damya Laoui (VIB-VUB). “Het stimuleert het immuunsysteem om kankercellen te herkennen en te elimineren, terwijl schadelijke bijwerkingen worden beperkt. Bovendien leidt het tot een immunologisch geheugen dat beschermt tegen een nieuwe tumorchallenge.”
“De resultaten zijn een bevestiging van de relevantie van ons immunotherapeutisch platform voor de ontwikkeling van toekomstige immunotherapieën”, besluit Dr. Stefaan De Koker van eTheRNA. “Afhankelijk van de behoeften van verschillende soorten kanker kunnen we ons platform inzetten voor verschillende therapeutische mRNA's.”
Het onderzoek kon rekenen op financiering van VLAIO, het European Union’s Horizon 2020 research and innovation program, FWO, FNRS, Kom op tegen Kanker, Stichting tegen kanker, Vrije Universiteit Brussel, De Gentse universiteit, en VIB.
Meer info:
Dr. Damya Laoui: dlaoui@vub.be, +32 485 61 24 75
